目的探讨血清分泌型卷曲相关蛋白-5（SFRP5）、成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）、肾损伤分子-1（KIM-1）联合检测对糖尿病肾病（DN）的诊断价值。方法选取2021年12月至2023年12月于解放军总医院京南医疗区接受治疗的DN患者（n=53）作为研究组，另选取单纯糖尿病患者（n=53）为对照组。采用酶联免疫吸附试验检测血清SFRP5、FGF-21、KIM-1水平，采用多因素Logistic回归分析影响DN发生的因素，绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析血清SFRP5、FGF-21、KIM-1水平联合诊断DN发生的效能。结果与对照组比较，研究组空腹血糖、尿白蛋白/尿肌酐、尿微量白蛋白、FGF-21、KIM-1水平明显升高（P＜0.05），肾小球滤过率、SFRP5水平明显降低（P＜0.05）。血清SFRP5、FGF-21、KIM-1联合诊断DN发生的曲线下面积（AUC）为0.977，大于各指标单独诊断（Z三者联合-SFRP5=2.759、P=0.006，Z三者联合-FGF-21=2.936、P=0.003，Z三者联合-KIM-1=3.104、P=0.002），联合诊断的灵敏度为96.23%，特异度为88.68%，约登指数为0.849。SFRP5、FGF-21、KIM-1、空腹血糖、肾小球滤过率、尿白蛋白/尿肌酐、尿微量白蛋白均是影响DN发生的因素（P＜0.05）。结论DN患者血清SFRP5水平降低，FGF-21、KIM-1水平升高，三者联合诊断DN发生的效能最好。